Validierung genomischer Biomarker als Indikatoren für das Risiko einer Ersterkrankung, eines ungünstigen Therapieverlaufs und von Rückfall bei Depression (SP4)


Leiter: Dr. Marcus Ising
Max-Planck-Institut für Psychiatrie, Kraepelinstr. 2-10, 80804 München
Tel.: 089 30622-430
FKZ: 01EE1401D
Betrag: 986.542 EUR
Laufzeit: 01.02.2015 – 31.01.2019

1. Ziele des Teilprojekts

Gegenstand des Teilprojekts 4 im OptiMD Forschungsnetz ist die Validierung genomischer Biomarker als Indikatoren für Erkrankungsrisiko, ungünstigen Therapieverlauf sowie für das Risiko eines Rückfalls bei Depression. Eigene Vorarbeiten sowie Erkenntnisse unserer Kooperationspartner weisen auf die besondere Bedeutung des Blut-Hirn-Schranken-Gens ABCB1, des Stressregulationsgens FKBP5 sowie der sog. „Gliotransmitter“-Gene P2RX4 und P2RX7 in Hinblick auf Depressionsrisiko und antidepressiven Therapieerfolg hin. Genomische Indikatoren der Aktivität dieser Gene auf Expressionsebene sowie deren epigenetische Modifikationen eignen sich als sog. genomische Biomarker, die in Hinblick auf ihren diagnostischen Einsatz bei Depression validiert werden sollen. Die Validierung dieser Biomarker erfolgt hinsichtlich

  1. dem therapeutischem Ansprechen auf die Therapie mit Antidepressiva,
  2. dem Rückfallrisiko bei remittierter Depression, sowie
  3. dem Risiko, an Depression neu zu erkranken (Ersterkrankungsrisiko).

2. Stichproben

Für die Prüfung der Studienziele werden insgesamt vier Kohorten untersucht. Für die ersten beiden Ziele (Validierung genomischer Biomarker für das therapeutisches Ansprechen auf die Therapie mit Antidepressiva sowie für das Rückfallrisiko bei remittierter Depression) werden zwei unabhängige Stichproben aus dem Munich Antidepressant Response Signature (MARS) Projekt untersucht; für das dritte Studienziel werden Kinder von Teilnehmern der Early Developmental Stages of Psychopathology (EDSP) Studie rekrutiert. Dabei werden epigenetische DNA-Marker bei Kindern von Eltern mit Major Depression (Risikostichprobe) mit denen von Kindern aus Familien ohne psychiatrische Vorgeschichte (Kontrollstichprobe) verglichen. In Zusammenarbeit mit unserem assoziierten Kooperationspartner, der Klinik für Kinder- und Jugendpsychiatrie der Ludwig-Maximilians-Universität (Prof. Dr. Gerd Schulte-Körne), wird eine klinische Replikationskohorte rekrutiert, in der die Ergebnisse der Familienstudie validiert werden.
Die folgende Abbildung gibt einen Überblick über die zu untersuchenden Stichproben und ordnet diese den Studienzielen zu.

Studiendesign Teilprojekt 4

Studiendesign zum Teilprojekt 4 des OptiMD Forschungsverbunds

3. Methodik

Für die Validierung genomischer Biomarker zum therapeutischen Ansprechen auf Antide-pressiva (Studienziel 1) werden 300 Patienten rekrutiert, die stationär oder ambulant zur Behandlung einer depressiven Episode am Max-Planck-Institut für Psychiatrie oder einer der Kliniken der Kooperationspartner aufgenommen wurden (MARS Kohorte 1). Genomische Biomarker werden bei Studienaufnahme sowie nach sechs Wochen Behandlung mit Antidepressiva erhoben. Krankheitsvorgeschichte sowie der weitere Behandlungsverlauf bis zur 8. Behandlungswoche werden mittels des etablierten MARS Studienprotokolls evaluiert. Für die Bearbeitung des zweiten Studienziels, der Validierung genomischer Biomarker für das Rückfallrisiko bei remittierter Depression, werden 200 ehemalige Patienten des MARS Projekts rekontaktiert, die sich zum Zeitpunkt ihrer Entlassung aus der Klinik im Zustand der Remission befanden, um das Auftreten eines potenziellen Erkrankungsrückfalls oder neuer Erkrankungsepisoden mit Hilfe eines Katamnese-Interviews systematisch zu erfassen (MARS Kohorte 2). Genomische Marker aus Bioproben dieser Patienten, die während ihrer vorherigen Teilnahme am MARS Projekt erhoben wurden, werden in Hinblick auf die Vorhersage des Rückfall- und Wiedererkrankungsrisikos validiert. Für das dritte Studienziel (Validierung genomischer Biomarker für das Ersterkrankungsrisiko) werden epigenetische Marker bei jeweils 50 Kindern und Jugendlichen mit und ohne elterliche Depressionsveranlagung evaluiert. Die Eltern der Kinder sind Teilnehmer der Early Developmental Stages of Psychopathology (EDSP) Studie, einer prospektiv-epidemiologischen Längsschnittstudie, die seit mehr als 20 Jahren am Max-Planck-Institut durchgeführt wird. Insgesamt 100 Teilnehmer der EDSP-Studie werden zusammen mit ihren Kindern für diesen Studienteil rekrutiert (EDSP Kohorte). Epigenetische Marker der Eltern und Kinder werden anhand von DNA aus einer Speichelprobe gemessen und zwischen Eltern mit einer Depressionserkrankung in der Vorgeschichte und Eltern ohne psychische Vorerkrankungen verglichen. Die als depressionsspezifisch identifizierten genomischen Marker werden in einer klinischen Fall/Kontrollkohorte mit 100 Teilnehmern, die an der Universitätsklinik für Kinder- und Jugendpsychiatrie der LMU München (CAP Kohorte) rekrutiert werden, validiert sowie an weiteren 100 MARS Patienten mit besonders günstigem vs. ungünstigem Erkrankungsverlauf.

4. Kooperationen

Dieses Vorhaben wir in enger Zusammenarbeit mit den weiteren Verbundpartnern durchgeführt. Dabei können wir von bereits bestehenden Kooperationen profitieren. So arbeitet das Max-Planck-Institut für Psychiatrie bereits seit vielen Jahren mit dem Koordinator des Verbunds, Prof. Rainer Rupprecht (Universitätsklinik Regensburg) und dem assoziierten Partner PD Dr. Cornelius Schüle (Universitätsklinik der Ludwig-Maximilians-Universität München) im Rahmen des sog. Munich Antidepressant Response Signature (MARS) Projekts zusammen. Auch mit den weiteren Projektpartnern besteht seit vielen Jahren Forschungsaustausch auf unterschiedlichen Ebenen. Dadurch bestehen günstige Voraussetzungen für eine enge Vernetzung unseres Forschungsverbunds zur gemeinsam Entwicklung von diagnostischen, therapeutischen oder präventiven Konzepten zur Optimierung der Depressionsbehandlung entsprechend der förderpolitischen Ziele des Forschungsprogramms „Forschungsnetz zu psychischen Erkrankungen“. Die Validierung der genannten Biomarker für diese Zwecke ist das wissenschaftliche Arbeitsziel dieses Vorhabens.

5. Projektrelevante Arbeiten

Breitenstein B, Scheuer S, Pfister H, Uhr M, Lucae S, Holsboer F, Ising M, Brückl TM. The clinical application of ABCB1 genotyping in antidepressant treatment: a pilot study. CNS Spectr 2013; 1-11.
GENDEP investigators, MARS investigators, STAR*D investigators. Common genetic variation and antidepressant efficacy in major depressive disorder: a meta-analysis of three genome-wide pharmacogenetic studies. Am J Psychiatry 2013; 170:207-217.
Hennings JM, Owashi T, Binder EB, Horstmann S, Menke A, Kloiber S, Dose T, Wollweber B, Spieler D, Messer T, Lutz R, Kunzel H, Bierner T, Pollmacher T, Pfister H, Nickel T, Sonntag A, Uhr M, Ising M, Holsboer F, Lucae S. Clinical characteristics and treatment outcome in a representative sample of depressed inpatients – Findings from the Munich Antidepressant Response Signature (MARS) project. J Psychiatr Res 2009; 43:215-229.
Höhne N, Poidinger M, Merz F, Pfister H, Brückl T, Zimmermann P, Uhr M, Holsboer F, Ising M. FKBP5 genotype-dependent DNA methylation and mRNA regulation after psychosocial stress in remitted depression and healthy controls. Int J Neuropsychopharm 2015; 18(4).
Ising M, Lucae S, Binder EB, Bettecken T, Uhr M, Ripke S, Kohli MA, Hennings JM, Horstmann S, Kloiber S, Menke A, Bondy B, Rupprecht R, Domschke K, Baune BT, Arolt V, Rush JA, Holsboer F, Müller-Myhsok B. A genome-wide association study points to multiple loci that predict antidepressant drug treatment outcome in depression. Archives of General Psychiatry 2009; 66:966-975.
Lucae S, Salyakina D, Barden N, Harvey M, Gagne B, Labbe M, Binder EB, Uhr M, Paez-Pereda M, Sillaber I, Ising M, Brückl T, Lieb R, Holsboer F, Müller-Myhsok B. P2RX7, a gene coding for a purinergic ligand-gated ion channel, is associated with major depressive disorder. Hum Mol Genet 2006; 15:2438-2445.
Uhr M, Tontsch A, Namendorf C, Ripke S, Lucae S, Ising M, Dose T, Ebinger M, Rosenhagen M, Kohli M, Kloiber S, Salyakina D, Bettecken T, Specht M, Putz B, Binder EB, Muller-Myhsok B, Holsboer F. Polymorphisms in the Drug Transporter Gene ABCB1 Predict Antidepressant Treatment Response in Depression. Neuron 2008; 57:203-209.
Zimmermann P, Brückl T, Nocon A, Pfister H, Binder EB, Uhr M, Lieb R, Moffitt TE, Caspi A, Holsboer F, Ising M. Interaction of FKBP5 gene variants and adverse life events in predicting depression onset: results from a 10-year prospective community study. Am J Psychiatry 2011; 168:1107-1116.